CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)異效果，令其成為近年全球發(fā)展最為迅速的醫(yī)藥細(xì)分賽道之一。

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目前全球已有超過2700個(gè)活躍的細(xì)胞治療管線。但隨著參與者的持續(xù)增多，市場(chǎng)空間有限的血液瘤治療領(lǐng)域逐漸變得擁擠；動(dòng)輒百萬元一針的價(jià)格，也嚴(yán)重限制了其市場(chǎng)滲透率的提升。

業(yè)內(nèi)人士稱，在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，以及通用化的同種異體技術(shù)，已成為目前細(xì)胞治療技術(shù)最重要的兩大突破方向。

查理投資投資總監(jiān)李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，目前國內(nèi)企業(yè)在細(xì)胞治療方面的研究較為領(lǐng)先，和國際先進(jìn)水平的技術(shù)沒有明顯差距，細(xì)胞培養(yǎng)、慢病毒轉(zhuǎn)染、非病毒載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞都已經(jīng)擁有了一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。在異體細(xì)胞治療方面，國內(nèi)企業(yè)也做了很多工作，領(lǐng)先產(chǎn)品已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

一、“活的腫瘤藥”，細(xì)胞治療效果出眾

近年來，隨著基因技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，通過基因改造人體免疫細(xì)胞來清除腫瘤的細(xì)胞治療技術(shù)快速興起，成為繼放化療、靶向治療之后，人類在腫瘤治療領(lǐng)域的又一技術(shù)突破。

細(xì)胞治療的核心機(jī)制，即提取患者自身免疫細(xì)胞后，嵌入特殊基因片段，使其具備針對(duì)性的腫瘤識(shí)別能力和更強(qiáng)的殺傷性，或者更快的擴(kuò)增能力，經(jīng)過體外擴(kuò)增后回輸患者體內(nèi)來達(dá)到腫瘤殺滅的目的。

李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，相對(duì)其他技術(shù)，細(xì)胞治療是使用活的細(xì)胞作為攻擊腫瘤的武器，目前來看是可以達(dá)到長(zhǎng)期控制癌癥甚至治愈的療法，在一些早期臨床的患者體內(nèi)，10年后仍然有細(xì)胞治療的細(xì)胞存活在體內(nèi)發(fā)揮作用。“在血液癌治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療已可以取代骨髓移植的地位，成為最有力武器，甚至可以治愈多種血液癌癥。”

基于在血液癌癥領(lǐng)域的巨大成功，近年來全球細(xì)胞治療研發(fā)管線爆發(fā)式增長(zhǎng)。根據(jù)《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》統(tǒng)計(jì)，截至2022年4月15日，全球共有2765個(gè)活躍的細(xì)胞治療藥物管線，較2021年同比增長(zhǎng)36%。

同時(shí)，細(xì)胞治療領(lǐng)域首款重磅藥物也已出現(xiàn)。2022年，吉利德的Yescarta（阿基侖賽）由于推進(jìn)二線治療，患者覆蓋數(shù)量顯著增加，年內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷售金額11.6億美元，同比增長(zhǎng)達(dá)到66.9%。

據(jù)了解，這是一款基于CD19靶點(diǎn)的用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品。李一丁表示，相比淋巴細(xì)胞瘤，多發(fā)性骨髓瘤將是細(xì)胞治療領(lǐng)域前景更為可觀的細(xì)分賽道，相信未來會(huì)出現(xiàn)50億美元以上的重磅藥物。

二、CAR-T仍將是主流技術(shù)

根據(jù)所改造的免疫細(xì)胞以及嵌入基因片段的不同種類，細(xì)胞治療技術(shù)目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中，CAR-T技術(shù)是目前最成熟，臨床應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞治療技術(shù)。截至2022年，CAR-T研發(fā)管線數(shù)量達(dá)到1432個(gè)，占比最高。

CAR-T技術(shù)目前已發(fā)展至第二代，由于新增了共刺激信號(hào)，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的擴(kuò)增能力顯著增強(qiáng)，存活的時(shí)間也更長(zhǎng)，從而顯著提升了其清除腫瘤細(xì)胞的能力。

科濟(jì)藥業(yè)（02171.HK）董事長(zhǎng)李宗海博士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，第二代CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增能力的大幅提升是一個(gè)非常關(guān)鍵的創(chuàng)新，這使得一些CAR-T產(chǎn)品在血液瘤領(lǐng)域可以達(dá)到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一針后完全緩解，并有較高比例的患者實(shí)現(xiàn)五年以上的無病生存，而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。

李宗海認(rèn)為，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內(nèi)，目前各種細(xì)胞治療技術(shù)各有長(zhǎng)處，互為補(bǔ)充，但從綜合發(fā)展?jié)摿砜?，CAR-T仍將是主流技術(shù)。經(jīng)過CAR-T技術(shù)改造的免疫細(xì)胞具有極強(qiáng)的擴(kuò)增能力，僅僅注射一針后即可達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞“斬草除根”的強(qiáng)大療效。同時(shí)，CAR-T還具有制成通用劑型的潛力，即同種異體CAR-T，這使得其商業(yè)化應(yīng)用前景更為可觀。

三、CAR-T療法加速向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域拓展

盡管CAR-T技術(shù)在血液瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治療本身市場(chǎng)規(guī)模相對(duì)較小，市場(chǎng)需求相對(duì)有限。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中有90%為新發(fā)實(shí)體瘤患者，血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%。

通過技術(shù)迭代加快向?qū)嶓w瘤等其他領(lǐng)域拓展，已成為細(xì)胞治療行業(yè)最重要的重要發(fā)展目標(biāo)之一。

李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病領(lǐng)域的治療已有進(jìn)展，已經(jīng)有紅斑狼瘡的患者使用細(xì)胞療法獲得了治愈，相信在這個(gè)領(lǐng)域未來會(huì)獲得突破；而在實(shí)體瘤治療方面，PD1聯(lián)用細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中，相信會(huì)獲得不錯(cuò)的療效。

“實(shí)體瘤與血液瘤最大的不同，是其腫瘤微環(huán)境更為惡劣，CAR-T更難侵入腫瘤組織，這也是目前CAR-T技術(shù)研發(fā)的主要攻關(guān)方向。目前第四代CAR-T技術(shù)就更多聚焦于如何讓藥物在實(shí)體瘤微環(huán)境內(nèi)更好地發(fā)揮癌細(xì)胞清除功能。”李宗海稱。

據(jù)介紹，第四代CAR-T技術(shù)主要目標(biāo)是通過在CAR結(jié)構(gòu)中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細(xì)胞因子，實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活實(shí)現(xiàn)的可控，并進(jìn)一步增強(qiáng)殺傷實(shí)體瘤的效果。

同時(shí)，包括科濟(jì)藥業(yè)在內(nèi)，也有一些二代CAR-T產(chǎn)品正在推動(dòng)實(shí)體瘤治療方面的臨床試驗(yàn)，尤其是國內(nèi)企業(yè)走在前列。李宗海表示，“目前CAR-T針對(duì)實(shí)體瘤的治療主要應(yīng)用于末線病人，不僅腫瘤環(huán)境更差，自體T細(xì)胞也更加老化，但即使這樣，CAR-T療效依然很好，從科濟(jì)目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實(shí)現(xiàn)三年以上無病生存的實(shí)體瘤患者，這也使得我們對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)充滿希望。未來如果能夠應(yīng)用于早線實(shí)體瘤治療，或可達(dá)到較為可觀的治愈率效果。”

未來隨著實(shí)體瘤治療方面的技術(shù)突破、治療線數(shù)的前移，細(xì)胞治療市場(chǎng)前景被持續(xù)看好。灼識(shí)咨詢預(yù)計(jì)，2030年中國CAR-T藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到325億元，2025-2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為45.4%。

四、目標(biāo)降價(jià)90%？異體CAR-T研發(fā)仍在推進(jìn)

CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價(jià)格，目前用于治療的CAR-T細(xì)胞僅能通過患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行制作，一個(gè)批次的產(chǎn)品僅能用于一位患者，生產(chǎn)效率低下且成本高昂，動(dòng)輒上百萬元的治療費(fèi)用，成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。

造成這一切的主要原因，是異體CAR-T細(xì)胞可能會(huì)攻擊宿主組織，同時(shí)也會(huì)受到宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，很難起到自體CAR-T那樣良好的效果。

目前主流的異體CAR-T治療，是通過基因工程敲除T細(xì)胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反應(yīng)）以及宿主的免疫排斥，但目前依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗(yàn)和技術(shù)改進(jìn)，異體CAR-T的規(guī)?；瘧?yīng)用究竟能達(dá)到什么水平，需要花多長(zhǎng)時(shí)間，都還難以定論。”李宗海稱，目前行業(yè)內(nèi)的研發(fā)目標(biāo)，是將異體CAR-T治療的生產(chǎn)成本降至數(shù)萬元乃至數(shù)千元。

五、國內(nèi)企業(yè)尋求技術(shù)突破

國內(nèi)布局細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)眾多。2021年，NMPA先后批準(zhǔn)復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾（2126.HK）的瑞基奧侖賽注射液上市，兩者成為國內(nèi)首先獲批的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品。2022年3月，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽獲批于美國上市，同年6月、10月，馴鹿生物/信達(dá)生物（1801.HK）的伊基侖賽注射液、科濟(jì)藥業(yè)澤沃基奧侖賽注射液先后申請(qǐng)?jiān)趪鴥?nèi)上市。

在實(shí)體瘤的細(xì)胞治療探索方面，科濟(jì)藥業(yè)治療胃癌等實(shí)體瘤的CLDN18.2 CAR-T藥物CT041進(jìn)度全球領(lǐng)先，治療肝癌實(shí)體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗(yàn)，李宗海稱，CLDN18.2 CAR-T藥物目前已處于確證性二期臨床試驗(yàn)，有望在2024年向中國國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請(qǐng)。

在異體CAR-T細(xì)胞療法方面，亙喜生物較為領(lǐng)先，用于治療CD19陽性急性B淋巴細(xì)胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床，是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床的異體CAR-T療法，目前已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

李一丁表示，目前國內(nèi)企業(yè)和國際先進(jìn)水平的技術(shù)沒有明顯差距，異體細(xì)胞治療也是國內(nèi)企業(yè)未來的主要突破方向。

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